Đây là tuyến tham quan đặc trưng nhất, bởi An Giang là vùng đón nước lũ về nhiều nhất miền tây. Từ TP HCM đi Châu Đốc bằng xe máy, ôtô đều tiện lợi, quãng đường là 250 km.
Ở Châu Đốc, bạn nên khám phá cuộc sống của người dân còn nhiều văn hóa truyền thống Khmer. Sáng đi chợ Châu Đốc ăn bún cá, đi miếu Bà Chúa Xứ núi Sam, hoặc qua phà thăm làng Châu Giang. Ở đây có các nhà thờ xây theo phong cách Hồi Giáo với thánh đường lớn, hay các ngôi nhà sàn đặc trưng văn hóa Chăm. Một số nhà trong làng còn làm bánh bông lan thủ công với khuôn đồng, kỹ thuật dùng than nóng để làm chín bánh. Nếu đi về phía Tân Châu, bạn còn tìm tới được những người gìn giữ nghề dệt truyền thống.
Trà Sư cách Châu Đốc 30 km, là khu rừng tràm luôn hút khách mỗi mùa nước nổi. Tại đây, bạn được đi tắc ráng, tham quan cả khu rừng tràm có diện tích gần 850 ha, phía dưới là đám bèo tây giăng kín mặt nước. Giá vé tham quan từ 45.000 đồng một người, tùy số lượng khách đoàn hoặc khách lẻ.

Tà Pạ thuộc xã Núi Tô, cách thị trấn Tri Tôn khoảng một km, là một trong bảy ngọn núi tạo nên địa danh “Thất Sơn” huyền bí. Màu nước ở hồ thay đổi đa dạng, chỗ có độ sâu lớn thì nước màu xanh thẫm, chỗ cạn hơn thì có màu xanh nhạt, có chỗ màu đen, cam sẫm hay vàng nhạt.
Búng Bình Thiên cách Châu Đốc 35 km, là một hồ nước ngọt rộng lớn. Xung quanh hồ có người dân thuộc bốn dân tộc cùng chung sống. Trong đó, cộng đồng người Chăm theo đạo Hồi (Chăm Islam) có nhiều nét riêng độc đáo nhất khi vẫn giữ nguyên bản sắc, nếp sống văn hóa của mình.

Đồng Tháp cũng là tỉnh đầu nguồn sông Mekong, có nhiều điểm tham quan đặc trưng mùa nước nổi. Du khách thường di chuyển từ TP HCM đến Sa Đéc, nơi có làng hoa trăm tuổi nổi tiếng. Nơi đây còn có nhà cổ Huỳnh Thủy Lê, xây dựng từ năm 1895 của thương gia người Hoa, nhân vật trong tiểu thuyết “Người tình” nổi tiếng của nữ văn sĩ Marguerite Duras (Pháp).
Vườn quốc gia Tràm Chim thuộc huyện Tam Nông, thu hút khách du lịch bởi màu xanh ngút ngàn của những cánh rừng tràm và các loại động thực vật quý hiếm. bạn có thể mua tour hướng dẫn tham quan Tràm Chim 1-3 tiếng hoặc thuê riêng tắc ráng nếu muốn tự do khám phá với giá 500.000 – 800.000 đồng mỗi xuồng. Các hướng dẫn viên là người địa phương sẽ thuyết minh thông tin về hệ sinh thái, mùa chim làm tổ… nơi đây.

Các món ăn phải thử vào mùa nước nổi là chuột đồng quay lu, lẩu cá linh bông điên điển, lẩu mắm bông súng, cá lóc nướng cuốn lá sen…